Терапевтическое воздействие аутологичной тромбоцитарной плазмы, полученной технологией Plasmolifting PRP ( Dr.Akhmerov Plasmolifting Technologies) на регресс межпозвонковой грыжи пояснично

Гладких Мария Леонидовна, врач невролог, рефлексотерапевт

Г. Балашиха, ООО «Центр доктора Бубновского в Балашихе»

Актуальность темы

            Одной из серьёзных проблем современного человека являются межпозвоночные грыжи. Причём возраст уже не играет роли, так как этим недугом страдают не только люди в возрасте, но и молодое поколение.        Поведённые исследования ведущими специалистами в этой области и предложенные ими методики в разные периоды времени являются по-прежнему актуальными. Как правило, улучшение у большинства пациентов наступает после консервативного лечения, причем у части пациентов может происходить уменьшение межпозвонковых грыж, подтвержденное результатами МРТ. Помимо этого, клинические проявления радикулопатий связаны не только с физическим давлением межпозвонковой грыжи на спинно-мозговой корешок, а также с химическим раздражением за счет провоспалительных медиаторов. В данной статье обращает на себя внимание важность воспалительно-индуцированных механизмов уменьшения межпозвонковых грыж, регресс клинических проявлений радикулопатий, опережающих морфологическое уменьшение грыжевого выпячивания и предлагается к рассмотрению применение аутологичной тромбоцитарной плазмы, как способа инициации местных иммунных механизмов и стимуляции неоангиогенеза за счет собственных ресурсов организма, направленных на ускорение механизмов уменьшения межпозвонковых грыж, разрешение воспаления и ускорения неонейрогенеза.

Relevance of the topic.

One of the serious problems of modern man is intervertebral hernias. Moreover, age no longer plays a role, since this disease affects not only older people, but also the younger generation. The behavioral studies conducted by leading experts in this field and the methods proposed by them in different periods of time are still relevant. As a rule, improvement in most patients occurs after conservative treatment, and in some patients there may be a decrease in intervertebral hernias, confirmed by MRI results. In addition, clinical manifestations of radiculopathy are associated not only with the physical pressure of an intervertebral hernia on the spinal root, but also with chemical irritation due to pro-inflammatory mediators. This article draws attention to the importance of inflammatory-induced mechanisms of reduction of intervertebral hernias, regression of clinical manifestations of radiculopathies that outstrip the morphological reduction of hernial protrusion and suggests the use of autologous platelet plasma as a way to initiate local immune mechanisms and stimulate neoangiogenesis at the expense of the body's own resources, aimed at accelerating the mechanisms of reduction of intervertebral hernias, resolution of inflammation and acceleration of neoneurogenesis.

Ключевые слова: межпозвонковая грыжа, резорбция межпозвонковых грыж, радикулопатия, аутологичная тромбоцитарная плазма, PRP, факторы роста, корешковый болевой синдром, макрофаги, неоангиогенез, межпозвонковый диск, цитокины, спинно-мозговой корешок.

Keywords: intervertebral hernia, resorption of intervertebral hernias, radiculopathy, autologous platelet plasma, PRP, growth factors, radicular pain syndrome, macrophages, neoangiogenesis, intervertebral disc, cytokines, spinal cord.

Автор данной статьи, рассматривая поставленную проблему в первую очередь, хотел бы сказать, что данный вопрос, а именно грыжа межпозвонкового диска (ГМПД) является основной причиной болей в пояснице и затрагивает около 9% всех болевых синдромов нижней части спины [1]. ГМПД связана с разрывом фиброзного кольца, экструзией студенистого ядра и стимуляцией нервных волокон, что приводит к боли и развитию корешковых синдромов. Наиболее частыми причинами образования межпозвонковых грыж является генетическая предрасположенность, неадекватная физическая нагрузка и недостаточный транспорт питательных веществ, травмы, курение, инфекции [2]. На сегодняшний день  существует два метода лечения этого заболевания: хирургическое и консервативное.

Хирургическое лечение ГМПД ставит перед собой задачу быстрого регресса болевого синдрома, но при этом в полной мере не решает вопросы хронического воспаления и устранения неврологических нарушений при радикулопатии (чувствительных и двигательных нарушений). В большинстве случаев оперативное вмешательство не считается необходимым методом выздоровления, но все же операция играет важную роль в лечении пациентов с грыжей межпозвонкового диска. У большинства пациентов улучшение наступает после консервативного лечения, причем у части пациентов может происходить уменьшение межпозвонковых грыж, подтвержденное результатами МРТ.  

Консервативное лечение более продолжительно по времени, требует обоюдного участия пациента и врача, но при этом менее агрессивно и позволяет в ряде случаев успешно справиться с болевым синдромом, хроническим воспалением, запустить механизмы уменьшения ГМПД и восстановить двигательные и чувствительные нарушения, обусловленные корешковыми болевыми синдромами. Консервативное лечение при данной патологии должно быть эффективным и безопасным. Конечно, нужно понимать, что каждый случай требует индивидуального подхода, и программа лечения будет зависеть от тяжести заболевания.

Двойственность влияния грыжи межпозвонкового диска на ткани.

Физическое присутствие межпозвонковой грыжи в позвоночном канале – это не единственная причина появления симптомов радикулопатии. На самом деле грыжа – не обязательное условие развития таких симптомов. Встречается много случаев, когда при отсутствии симптомов пациентам ставят диагноз межпозвонковой грыжи, а примерно у 20% пациентов с радикулопатией отсутствуют какие-либо анатомические отклонения [3]. Это обусловлено развитием воспалительной реакцией при дегенерации межпозвонкового диска [4]. Учитывая тот факт, что при ГМПД происходит не только физическое, но и химическое воздействие на спинно-мозговой корешок, представляет интерес поиска консервативных методов лечения, направленных на регресс болевого синдрома, уменьшение размеров ГМПД и лечения радикулопатий.

На сегодняшний день в литературе широко освещаются  механизмы  уменьшения ГМПД, связанные с воспалительно-индуцированной теорией, подтверждающие, что уменьшение ГМПД тесно связано с воспалительной реакцией и неоваскуляризацией. Данный феномен получил название спонтанной резорбции межпозвонковых грыж [5].

 Впервые о спонтанной резорбции было опубликовано в американском журнале нейрорадиологии в 1984 году. Феномен спонтанной резорбции межпозвонковой грыжи по результатам МРТ и КТ  в 1990 году впервые описал Дж. А. Саал с соавторами. A. Minamide с соавторами в своем эксперименте на кроликах создали  модель секвестрированной грыжи из аутотрансплантата  межпозвонкового диска L1-L2, которую поместили в заднее эпидуральное пространство между L4-L5 позвонками и наблюдали пенентрацию грыжевого выпячивания новообразованными сосудами, формирующимися из эпидуральной жировой ткани. Это говорит о том, что материал диска, оказавшийся в нетипичном для него месте самостоятельно продуцирует ангиогенез. Кроме того, было зафиксировано, что вокруг аутотрансплантата межпозвонкового диска, обработанного расствором с фактором роста фибробластов (FGF-бета) происходил более интенсивный рост сосудов, а также увеличивалось количество макрофагов, лимфоцитов и фибробластов. Данный эксперимент также сведетельствовал о роли фактора роста фибробластов (FGF-бета) в неоангиогенезе грыжевого выпячивания, способствующий резорбции межпозвонковой грыжи [6].

Группа ученых из Японии в 1996 году в своем исследовании состава грыжевого содержимого обнаружили, что в грануляционной ткани межпозвонковых грыж преобладают макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки, которые экспрессируют различные хемокины (моноцитарный хемотаксический белок-1 и макрофогальный воспалительный белок 1-альфа), запускающие аутоиммунную реакцию [7].

В своей статье Курилина Л.Р. с соавторами в 2013 году  в журнале Медицинский альманах опубликовали  результаты наблюдения 48 пациентов с поясничной дискогенной радикулопатией которых наблюдали в течение 12 месяцев и было выявлено, что у большинства пациентов (87,5%) в течение 3-12 месяцев происходило уменьшение грыжевых образований, что связано с тем, что при выходе пульпозного ядра в эпидуральное пространство развивается аутоиммунная реакция, которая приводит к фагоцитозу и резорбции грыж макрофагами [8]. Тем не менее, на современной этапе активно вопросами резорбции межпозвонковых грыж стала, занимается группа российских ученых Ткачев А.М.  и Епифанов А.В., которые применяют комплексное консервативное лечение, значительно ускоряющее процесс резорбции межпозвонковых грыж (в среднем за 3-6 месяцев) по сравнению с более продолжительным естественным уменьшением (12-15 месяцев). Массовых исследований в настоящий момент не обнаружено. Данный подход в лечении межпозвонковых грыж основан на поддержании воспалительной реакции, а не на её подавление.

Приведенные выше исследования позволяют говорить о лечебном эффекте воспалительной аутоиммунной реакции, возникающей вокруг грыжевого выпячивания, способствующей регрессу грыжи. Данный вопрос продолжает требовать изучения и проведения исследований, а также поиска консервативных методов лечения, направленных на ускорение уменьшения межпозвонковых грыж.

Воспалительная реакция при образовании и уменьшении грыж межпозвонковых дисков.

Дегенеративный МПД является источником провоспалительных цитокинов. Дегенеративные диски спонтанно продуцируют повышенное количество медиаторов воспаления, что указывает на их роль в дегенеративном процессе межпозвонкового диска. Было продемонстрировано, что клетки межпозвонковых дисков способны продуцировать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL)-1,  IL-4, IL-6,  IL-8,  IL-12, IL-17, интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α)[9]. 

Есть исследования, которые показали, что ткань МПД также способна спонтанно продуцировать другие молекулы, такие как хемокины IL-8 и MCP-1, основными функциями которых являются хемотаксис макрофагов и ангиогенез [10]. В норме межпозвонковый диск, лишенный собственных сосудов, является иммуннопривилигированным, защищенным от иммунной системы организма. При выходе пульпозного ядра за пределы фиброзного кольца в эпидуральное пространство, на грыжевое выпячивание возникает аутоиммунная реакция, запускающая воспалительную реакцию с образованием провоспалительных цитокинов, привлечением макрофагов и возникновением фагоцитоза. Макрофаги являются наиболее важными иммунными клетками в процессе резорбции межпозвоночных грыж. Многочисленные исследования выявили с помощью иммуногистохимии наличие макрофагов в образцах ткани грыжи МПД [11,12,13,14]. Эти клетки обладают способностью активно фагоцитировать грыжевую ткань, и перерабатывать ее в свои лизосомы, наполненные ферментами, разрушающими коллаген. Макрофаги также секретируют лизосомальные ферменты путем экзоцитоза, которые расщепляют межклеточные вещества, такие как компоненты матрикса диска, протеогликаны и коллагены [15, 16]. Интересно, что в гистологических образцах ГМПД макрофагальный фагоцитоз наблюдался чаще при секвестрированном подтипе ГМПД, чем подсвязочном, в соответствии с клиническими данными, свидетельствующими о большей вероятности регрессии секвестрированных грыж [17].  Провоспалительные цитокины, продуцируемые дегенеративным МПД, оказывают воздействие и на расположенный рядом спинно-мозговой корешок, вызывая клинические проявления радикулопатии. В ряде случаев регресс болевых ощущений коррелирует с морфологическими улучшением, при этом предшествует по времени. Можно предположить, что снижение интенсивности корешковой боли связано с уменьшением отека и воспалением, еще до морфологического уменьшения грыжи [8]. Соответственно, увеличение количества макрофагов и их фагоцитирующей активности их вокруг грыжевого выпячивания позволяет ускорить процесс уменьшения межпозвонковых грыж. Провоспалительные цитокины, образующиеся при дегенерации МПД и выделяемые макрофагами также стимулируют рост капиллярной сети. Так, одним из провоспалительных цитокинов является ФНО-α, который стимулирует образование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который участвует в неоваскуляризации грыж межпозвоночных дисков[18]. Усиление микроциркуляции в зоне грыжевого выпячивания является вторым и основным механизмом уменьшения межпозвонковых грыж.

Неоваскуляризация при грыже межпозвонкового диска.

Обычно в зрелом МПД имеется несколько кровеносных сосудов. Однако пролиферация новых сосудов уже была продемонстрирована на краю грыжевой ткани, и это считается основным фактором, определяющим спонтанную регрессию ГМПД [19,20]. Было высказано предположение, что в неоваскуляризации ГМПД участвуют несколько молекулярных медиаторов, включая ФНО-α, VEGF и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Как упоминалось ранее, ФНО-α может способствовать экспрессии VEGF, который играет существенную роль в формировании новых кровеносных сосудов, а некоторые исследования подтвердили наличие VEGF и рецепторов VEGF в ткани МПД человека [21,22]. Тем не  менее, взаимодействие между макрофагами и тканью диска приводит к образованию воспалительных цитокинов, которые, как известно, участвуют в индукции ангиогенеза.  С помощью МРТ у человека было продемонстрировано наличие капилляров, прорастающих в грыжу, и происходящих из моноцитов макрофагов, мигрирующих из этих капилляров[15].  В экспериментальной модели на кроликах фактор роста фибробластов (bFGF) который, как известно, стимулирует митогенез и хемотаксис фибробластов и клеток эндотелия капилляров, а также стимулирует ангиогенез, способствует резорбции материала диска. В этом исследовании лечение с применением bFGF привело к увеличению количества новообразованных сосудов с последующей более высокой инфильтрацией воспалительных клеток (макрофагов, лимфоцитов и фибробластов), что способствовало процессу резорбции [23]. Эти исследования подтверждают важность взаимосвязи между ангиогенезом и воспалением, что в конечном итоге приводит к регрессии межпозвонковой грыжи [5].

Исходя из вышеизложенного, необходимо сделать вывод о том, что инициация, а не блокировка воспалительного процесса, а также его естественное разрешение и контроль над ним, позволяет запустить механизмы уменьшения межпозвонковых грыж, обусловленные усилением фагоцитирующей способности макрофагов и неоангиогенезом, а также  позволяет восстановить поврежденные ткани позвоночно-двигательного сегмента, связанного с ГМПД, включая спинно-мозговые корешки [15].

Опираясь на полученные данные, автор в своей практике лечения межпозвонковых грыж и корешковых болевых синдромов применяет местное инъекционное введение аутологичной тромбоцитарной плазмы, запускающее естественным образом усиление местных иммунных процессов и неоангиогенез, позволяющих ускорить уменьшение межпозвонковой грыжи, разрешить воспаление и запустить регенерацию тканей, в том числе и нервных волокон.

Аутологичная тромбоцитарная плазма- как способ один из способов лечения межпозвонковых грыж и радикулопатий.

Основываясь на вышесказанном, автором статьи предлагается рассмотреть один из способов  лечения межпозвонковых грыж и корешковых болевых синдромов с применением паравертебрального введения аутологичной тромбоцитарной плазмы ( плазмолифтинг PRP) в пораженный межпозвонковой грыжей позвоночно-двигательный сегмент.     Тромбоцитарная аутологичная плазма представляет собой собственный биологический коктейль, содержащий про- и противовоспалительные цитокины, высокую концентрацию факторов роста, которые играют важную роль в противовоспалительных, антиапоптических и пролиферативных процессах на нейроны и фибробласты [24]. Заживляющая эффективность PRP впервые была продемонстрирована Марксом в 1998 году для лечения костных дефектов и с тех пор были идентифицированы различные факторы роста и цитокины, входящие в аутологичную тромбоцитарную плазму [25]. Идея использования инъекционной формы тромбоцитарной аутологичной плазмы, как способа усиления местных иммунных процессов, неоваскуляризации и регенерации тканей в очаге хронического воспаления, была предложена в 2003 году российским ученым, доктором медицинских наук, профессором Ахмеровым Р.Р. Им же был разработан и внедрен в практику метод получения нативной формы аутологичной плазмы Plasmolifting PRP ( Dr.Akhmerov Plasmolifting Technologies) [29].

Обогащенная тромбоцитами плазма готовится из цельной крови пациента для выделения и концентрации тромбоцитов. Количество тромбоцитов в плазме в три-шесть раз выше исходного уровня цельной крови и колеблется в пределах от 300000 до 1500000 тромбоцитов /мм3 в зависимости от силы и времени центрифугирования, медиаторов активации тромбоцитов и донора. Тромбоциты содержат три типа гранул: альфа-гранулы, из которых при активации тромбоцитов высвобождаются многочисленные факторы роста (VEGF, PDGF, TGF-β1, bFGF и EGF  и др.), гамма-гранулы, содержащие серотонин, полифосфаты, кальций, аденозинтрифосфорную и аденозиндифосфорную кислоту, а также лизосомы, которые включают различные гидролитические ферменты[26][29]. Многочисленные исследования показали, что VEGF, PDGF, TGF-β1, bFGF и EGF могут стимулировать ангиогенез [27]. При местном введении тромбоцитарной аутологичной плазмы в месте инъекции  усиливается метаболизм и запускаются процессы регенерации тканей. Цитокины, присутствующие в аутологичной тромбоцитарной плазме (интерлейкин-1 (IL-1β), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), выполняют важную роль в качестве хемоаттрактантов миграции и пролиферации клеток, способствующих заживлению тканей и разрешению воспаления [28][29].Ряд авторов (Чжэн и др., 2013 г.) обнаружили, что PRP значительно стимулирует пролиферацию  и миграцию шванновских клеток и значительно увеличивает экспрессию фактора роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор роста головного мозга (BDNF)[25].

На основании вышесказанного, можно сделать вывод что аутологичная тромбоцитарная плазма, введенная в зону грыжевого выпячивания, является одним из способов, который позволяет  ускорить местные иммунные процессы и неоваскуляризацию, тем самым, запустить уменьшение межпозвонковой грыжи и вызвать регенерацию поврежденных тканей.

Подтверждением этого автор данной статьи представляет положительную динамику МРТ пациента до (Рис.1) и после лечения  (Рис.2) с разницей в 2 месяца между исследованиями МРТ.

Рис.1  МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника (сагиттальная и аксиальная проекции)  от 30 октября 2021 года.  Грыжа межпозвонкового диска L4-L5 с двухсторонней невральной компрессией корешков L5.

Fig.1 MRI of the lumbosacral spine (sagittal and axial projections) from October 30, 2021. Herniated intervertebral disc L4-L5 with bilateral neural compression of L5 roots.

Рис.2 МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника (сагиттальная и аксиальная проекции) от 09 января 2022 года (спустя 2 месяца и 9 дней). Регресс грыжи L4-L5. Отсутствие двухсторонней невральной компрессии L5.

Fig.2 MRI of the lumbosacral spine (sagittal and axial projections) from January 09, 2022 (after 2 months and 9 days). Regression of hernia L4-L5. Absence of bilateral neural compression L5.

В лечении применялось паравертебральное введение тромбоцитарной аутологичной плазмы, полученной по методу Plasmolifting PRP ( Dr.Akhmerov Plasmolifting Technologies) [29] в общей дозе 8 мл в позвоночно-двигательный сегмент, где непосредствено находилась межпозвонковая грыжа. Курс лечения состоял из 6 сеансов, кратностью введения 1-2 раза в 7 дней.

Таким образом, исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что у ряда пациентов в лечении межпозвонковых грыж и корешковых болевых синдромов, местное инъекционное введение аутологичной тромбоцитарной плазмы по методу Plasmolifting PRP ( Dr.Akhmerov Plasmolifting Technologies) [29]  может напрямую ускорить процессы активации иммунной системы и неоваскуляризации, являющиеся одним из ключевых факторов уменьшения ГМПД, разрешить воспалительную реакцию в сторону регенерации тканей, а не заблокировать её, и ускорить нейрогенез.

Список литературы:

1. Damian Hoy 1, Lin March et. al. The Global Burden of Lower Back Pain: Estimates of the 2010 Global Burden of Disease Study Мета-анализ Энн Реум Дис. 2014 Июнь;73(6):968-74. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204428. Epub 2014 Мар 24.
2. Michael A Adams ¹, Peter J Roughley What is intervertebral disc degeneration, and what causes it? Spine (Phila Pa 1976). 2006 Aug 15;31(18):2151-61.
3. Jeroen C van Rijn ¹, N Klemetso et al. Symptomatic and asymptomatic abnormalities in patients with lumbosacral radicular syndrome: Clinical examination compared with MRI. Clin Neurol Neurosurg. 2006 Sep;108(6):553-7.
4. Keita Ito and Laura CreemersMechanisms of Intervertebral Disk Degeneration/Injury and Pain: A ReviewGlobal Spine J. 2013 Jun; 3(3): 145–152.
5. Carla Cunha,Ana J. Silva et al. The inflammatory response in the regression of lumbar disc herniationArthritis Res Ther. 2018; 20: 251.
6. Minamide A., Hashizume H., et al. Effects of basic fibroblast growth factor on spontaneous resorption of herniated intervertebral discs: an experimental study in the rabbit. Spine (Phila Pa 1976). 1999; 24 (10): 940-5.
7. H. Haro , K Shinomiya, et al. Upregulated expression of chemokines in herniated nucleus pulposus resorption Spine (Phila Pa 1976). 1996 Jul 15;21(14):1647-52.
8. Курилина Л.Р., Величко М.Н., Соколова Е.В., Воробьева С.С., Леньшина Ф.Л. Спонтанная резорбция грыж межпозвонковых дисков поясничного отдела позвоночника. Медицинский альманах. 2013; 6 (30): 198-201.
9. Keita Ito and Laura Creemers Mechanisms of Intervertebral Disk Degeneration/Injury and Pain: A Review Global Spine2013 Jun; 3(3): 145–152.
10. Carla Cunha, Ana J. Silva et al.The inflammatory response in the regression of lumbar disc herniationArthritis res Ther. 2018; 20: 251.
11. T Ikeda , T Nakamura et al. Pathomechanism of spontaneous regression of the herniated lumbar disc: histologic and immunohistochemical study J Spinal Disord 1996 Apr;9(2):136-40.
12. Yoichi Koike , Miwa Uzuki et al. Angiogenesis and inflammatory cell infiltration in lumbar disc herniation  Spine (Phila Pa 1976). 2003 Sep 1;28(17):1928-33.
13. R Rothoerl , C Woertgen et al. Macrophage tissue infiltration, clinical symptoms, and signs in patients with lumbar disc herniation. A clinicopathological study on 179 patients Acta Neurochir ( Wien)1998;140(12):1245-8.
14. Mohammed F Shamji   et al. Proinflammatory cytokine expression profile in degenerated and herniated human intervertebral disc tissues Arthritis res Ther 2010 Jul;62(7):1974-82.
15. Shigeru Kobayashi , Adam Meir et al. Ultrastructural analysis on lumbar disc herniation using surgical specimens: role of neovascularization and macrophages in hernias Spine (Phila Pa 1976). 2009 Apr 1;34(7):655-62.
16. P M Henson Mechanisms of exocytosis in phagocytic inflammatory cells. Parke-Davis Award Lecture Am J Pathol.1980 Dec;101(3):494-511.
17. H Haro ¹, K Shinomiya et al. Upregulated expression of chemokines in herniated nucleus pulposus resorption Spine (Phila Pa 1976).1996 Jul 15;21(14):1647-52.
18. Carla Cunha, Ana J. Silva et al. The inflammatory response in the regression of lumbar disc herniation Arthritis res Ther 2018; 20: 251.
19. Reijo A Autio , Jaro Karppinen et al. Determinants of spontaneous resorption of intervertebral disc herniations Spine (Phila Pa 1976)2006 May 15;31(11):1247-52.
20. S Ozaki , T Muro, S Ito, M MizushimaNeovascularization of the outermost area of herniated lumbar intervertebral discs  Orthops Spine 1999;4(4):286-92.
21. Hirotaka Haro , Tsuyoshi Kato et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced angiogenesis in herniated disc resorption Orthop Sci 2002 May;20(3):409-15.
22. C-Q Jia , J-G Zhao, S-F Zhang, F Qi Stromal cell-derived factor-1 and vascular endothelial growth factor may play an important role in the process of neovascularization of herniated intervertebral discs J Int Med Res.2009 Jan-Feb;37(1):136-44.
23. A Minamide , H Hashizume et al.  Effects of basic fibroblast growth factor on spontaneous resorption of herniated intervertebral discs. An experimental study in the rabbit  Spine (Phila Pa 1976).1999 May 15;24(10):940-5.
24. Jessica Zahn, Markus Loibl et al. Platelet-Rich Plasma as an Autologous and Proangiogenic Cell Delivery System Mediators Inflamm. 2017; 2017: 1075975.
25. Nitesh P. Patel, Kristopher A. Lyon,An update–tissue engineered nerve grafts for the repair of peripheral nerve injuries Neural Regen Res.2018 May; 13(5): 764–774.
26. Andrew D Mumford, Andrew L Frelinger 3rd et al.  A review of platelet secretion assays for the diagnosis of inherited platelet secretion disorders Thromb Haemost. 2015 Jul;114(1):14-25
27. Makoto Matsui , Yasuhiko Tabata Enhanced angiogenesis by multiple release of platelet-rich plasma contents and basic fibroblast growth factor from gelatin hydrogels Acta Biomater 2012 May;8(5):1792-801.
28. Joo Han Oh , Woo Kim  et al. Comparison of the Cellular Composition and Cytokine-Release Kinetics of Various Platelet-Rich Plasma Preparations Am J Sports Med.2015 Dec;43(12):3062-70.
29. Ахмеров Р. Р. Регенеративная медицина на основе применения плазмы аутологичной крови. Технология Плазмолифтинг. 2-е изд., испр. Испр. И доп.- Москва: Литтерра, 2020, стр.21-29, 34-43,47-52