Thrombozytenrezeptoren und ihre Agonisten

Tabelle 2.1

Ein Ende des Rezeptor-Glykoproteinmoleküls befindet sich im extrazellulären Raum, während das andere Ende die Membran durchdringt und mit den Blutplättchenstrukturen auf der Innenseite der Zytoplasmamembran in Kontakt steht. Auf den äußeren Teilen der Glykoproteinmoleküle befinden sich Rezeptordomäne, die verschiedene spezifische Substanzen (Liganden) erkennen. Nach Bindung eines Liganden an den Rezeptor wird ein Aktivierungssignal erzeugt, das ins Innere des Blutplättchens weitergeleitet wird.

Liganden sind Substanzen, die spezifisch mit ihren Rezeptoren interagieren, dessen Konformationsänderungen bewirken und so die funktionelle Aktivität von Blutplättchen beeinflussen können. Jeder Rezeptor verfügt über einen oder mehrere physiologische Agonisten und kann diese mit hoher oder niedriger Affinität binden (Abb. 3.1).

Abb. 3.1. Glykoproteinrezeptoren der Zellmembran von Blutplättchen.

Die direkte Adhäsion von Blutplättchen an subendotheliale Kollagenfasern erfolgt dank eines zur Integrinfamilie angehörigen Kollagenrezeptors: Glykoprotein Ia/IIa (Integrin α2β1). Und die Stabilisierung der resultierenden Verbindung wird durch den von-Willebrand-Faktor, kurz vWF, gewährleistet, der eine Verbindung zwischen den subendothelialen Kollagenfasern und dem Blutplättchenrezeptor, dem Glykoprotein Ib-IX, herstellt (Abb. 3.2).

Abb. 3.2. Schema der Thrombozytenadhäsion an der Gefäßwand.

Abb. 3.3. Aktivierung und Degranulation von Thrombozyten.

Formal wird die Freisetzungsreaktion in folgende Stufen unterteilt:

1) Aktivierung: Einwirkung verschiedener Substanzen (Kollagen, Thrombin und andere Faktoren) auf die Membran, die sie stimulieren und zur Ca²⁺-Freisetzung aus intrazellulären Speichern führen;

2) Ca²⁺-Übertragung: der Ca²⁺-Einstrom in die Zelle.

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Ca²⁺ eine Schlüsselrolle bei der funktionellen Aktivität von Blutplättchen spielt. Es gibt eine Reihe von Beweisen für diese These, vor allem eine Analogie zu anderen Zellen, von denen bekannt ist, dass Ca²⁺ als Anreger der Sekretion und Kontraktion fungiert. Zu den indirekten Beweisen gehört die bekannte Tatsache, dass die Adhäsion und Sekretion des Inhalts von den Blutplättchengranula durch das kationische Ionophor A23187 induziert wird. Dabei ist die Reaktion auf diese Verbindung dieselbe wie bei Einwirkung anderer Reize. Und letztens kann man zu den direkten Beweisen die Blockierung der funktionellen Aktivität von Blutplättchen sowie die Hemmung der Ca²⁺-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch einige Lokalanästhetika zuordnen. Obwohl dies auf der experimentellen Ebene nicht schlüssig bewiesen wurde, gibt es Hinweise darauf, dass intrazelluläre Ca²⁺-Ressourcen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Funktionen von Blutplättchen spielen.

Mit einem Anstieg der Ca²⁺-Konzentration im Zytoplasma wird Ca²⁺ aus der Membran freigesetzt, was zu einer schnellen Veränderung der Blutplättchenform führt. Die vesikulären Organellen geben dann Ca²⁺ in das Zytoplasma ab und lösen eine Freisetzungsreaktion aus. Dabei wird Ca²⁺ in die Umgebung abgegeben und es kommt zu Veränderungen in der Plasmamembran, die sich in einer erhöhten Permeabilität für Ca²⁺ äußern. Bei der Ca²⁺-Freisetzung aus dichten Granula verbindet sich die Membran dieser Organellen mit der Zellmembran oder Membran des mit der Zelloberfläche verbundenen tubulären Systems, die bei der Kontraktion Ca²⁺ und einige andere Verbindungen in das Zytoplasma transportiert.

In Anbetracht der Tatsache, dass die Regulierung des Ca²⁺-Spiegels für den kontraktilen Zustand der Zelle und die Aktivität des für die Aggregation, Freisetzungsreaktion und Blutgerinnselretraktion erforderlichen kontraktilen Mechanismus sorgt, wurde eine beachtliche Anzahl von Studien durchgeführt, um Ca²⁺-Rezeptoren in Blutplättchen zu identifizieren. Zu den äußerst bedeutsamen Ergebnissen dieser Studien gehört die Isolierung von vier Ca²⁺ bindenden Proteinen (markiert mit [g-32P] ATP) aus Blutplättchenlysaten (Molekulargewicht 50.000, 28.000, 15.000 und 11.000 Dalton). Der größte Einbau der Markierung wurde in der Proteinfraktion mit einem Molekulargewicht von 11.000 Dalton gefunden, und nur dieses Protein aus den vier Rezeptoren war in intakten Blutplättchen mit P-32 markiert. Es ist auf der Zelloberfläche lokalisiert und bindet 1 Mol Ca²⁺ pro 1 Mol phosphoryliertes Protein.

Das Ergebnis der Aktivierung ist die Freisetzung einer Reihe von Substanzen, die als starke Thrombozytenstimulanzien dienen (Adenosindiphosphat, Serotonin, Adrenalin, instabile Prostaglandine, Thromboxan A2, Plättchenaktivierender Faktor (PAF)).

Adrenalin, Kollagen und Thrombin aktivieren durch die Bindung an Membranrezeptoren zwei Membranenzyme: Phospholipase C und Phospholipase A2. Diese Enzyme katalysieren den Abbau von zwei Membranphospholipiden, Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat und Lecithin, zu Arachidonsäure. Zunächst wird eine kleine Menge Arachidonsäure in Thromboxan A2 umgewandelt, das wiederum Phospholipase C aktiviert. Die Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenase katalysiert.

Durch die Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat entstehen Diacylglycerin und Inositol-1,4,5-trisphosphat. Inositol-1,4,5-trisphosphat bewirkt die Freisetzung von Calzium in das Zytoplasma, was die Phosphorylierung der leichten Myosinketten auslöst. Die Wechselwirkung von Myosin und Aktin sorgt für die Bewegung der Granula und Veränderungen der Form der Blutplättchen.

Diacylglycerin aktiviert die Proteinkinase C, die eine Reihe von Proteinen phosphoryliert, darunter Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK) und Pleckstrin (ein 47-kDa -Protein). Es wird angenommen, dass die Phosphorylierung dieser oder anderer Proteine auch die Degranulation von Blutplättchen reguliert.

Tabelle 3.2

Wichtigste Wachstumsfaktoren und ihre Funktionen

Abb. 3.5. Mechanismus der Signalübertragung von EGF zum Zellkern.

Haut ein jugendliches und frisches Aussehen verliehen wird.

Es hilft, altersbedingte Veränderungen zu bekämpfen, wie z.B.:

• verhornte Hautzellen zu beseitigen und Falten zu glätten, die Haut glatt, elastisch und weich zu machen und zu verjüngen,
• die Haut vor Schäden und Reizungen zu schützen,
• die Wirkung des BCL-2-Gens, das die Zellalterung verzögert, zu verstärken, Wunden zu heilen, die schädlichen Auswirkungen von ultravioletter Strahlung, niedrigen Temperaturen und die negativen Auswirkungen der Einnahme von Medikamenten zu reduzieren,
• das Gefühl trockener und gespannter Haut zu beseitigen, Reizungen zu lindern und die Fähigkeit der Epidermis zur Feuchtigkeitsbindung zu erhöhen,

• die Hautfarbe zu verbessern,
  • den Zellstoffwechsel zu fördern, der Pigmentierung und Bildung dunkler Flecken nach Sonnenbaden vorzubeugen,
  • die Durchblutung der Epidermis zu verbessern, die Hautfarbe natürlich und gesund zu machen.
  • Es ist darüber hinaus die Quelle der Gesundheit und Schönheit der Haut, da es ihr viel Feuchtigkeit spendet und die Synthese makromolekularer Proteine verbessert, die für ihre Elastizität sorgen.

In der Regel sind chronisch entzündete Gewebe durch eine beeinträchtigte Angiogenese aufgrund einer unzureichenden Produktion von gefäßfördernden Wachstumsfaktoren oder einer erhöhten Sekretion von Angiogenese-Inhibitoren (Thrombospondin, Matrix-Metalloproteasen und Plasminogenaktivatoren, Endostatin usw.) gekennzeichnet. Die Angiogenese wird zeitlich und räumlich streng durch Wachstumsfaktoren reguliert. Den wichtigsten Anstoß zur Angiogenese unter physiologischen und pathologischen Zuständen gibt ein Sauerstoffmangel (Hypoxie oder Ischämie), der mit Hilfe des Transkriptionsaktivators von Angiogenesefaktoren, den Hypoxie-induzierten Faktor 1 (HIF-1), die Expression vieler angiogener Faktoren auslöst und vor allem des Hauptregulators der Angiogenese, VEGF und seiner Rezeptoren. VEGF stimuliert selektiv die Proliferation und Migration von Endothelzellen, ihren Vorläufern und Monozyten, die Rezeptoren für das Faktor exprimieren, erhöht die Gefäßpermeabilität, fördert das Austreten von Plasmaproteinen in den für die Migration von Endothelzellen erforderlichen perivaskulären Raum, induziert die Expression der endothelialen NO-Synthase und die Bildung von NO, das die Vasodilatation fördert und stimuliert die Expression von Proteasen, die die Verbindungen zwischen Endothelzellen und der extrazellulären Matrix zerstören, was für die gerichtete Zellmigration notwendig ist.

Am Prozess der Stabilisierung und „Reifung“ des neu gebildeten unreifen Gefäßnetzes sind beteiligt:

1) Angiopoietin-1, das die Proliferation von Endothelzellen unterdrückt, die Gefäßpermeabilität verringert und die Anziehung von Perizyten fördert,

2)  PDGF, das Perizyten und glatte Muskelzellen anzieht,

3)  TGF-b1, das die Synthese von Matrixproteinen anregt.

FGF`s bilden eine Familie, die ca. 20 homologe Polypeptide mit ähnlichen Eigenschaften umfasst. Am besten untersucht ist FGF-2 (basic-FGF, 18 kDa). FGF stimuliert die Proliferation und Differenzierung von interstitiellen Zellen mesodermalen Ursprungs wie Fibroblasten, Osteoblasten, Chondroblasten, Myeloblasten, Endothelzellen.

3.1.   Proliferationshemmer und ihre Wirkung auf Gewebezellen  

Die Zellvermehrung im erforderlichen Ausmaß wird nicht nur durch Stimulantien, sondern auch durch Proliferationshemmer gesteuert. Zu letzteren gehören Chalone. Der Wirkungsmechanismus dieser Substanzen ist am Beispiel des Epithels gut untersucht. Diese Substanzen werden synthetisiert und in reifen Zellen abgelagert, die von der Haut abschuppen. Wenn die Anzahl dieser Zellen sinkt, wird auch die Konzentration von Chalonen niedriger, und somit nimmt die hemmende Wirkung ab, während die Zellteilung beschleunigt wird. Ein Entzündungsherd ist durch das Vorhandensein einer geringen Anzahl reifer Zellen und damit eines geringen Gehalts an Chalonen, den Mitosehemmern, gekennzeichnet.

 Einer der Mechanismen zur Hemmung von Proliferationsprozessen liegt in den Alpha-Granula der Blutplättchen selbst und wird durch Alpha-2-Makroglobulin zustande gebracht. Dieses Protein hat ein breites Wirkungsspektrum; es ist der wichtigste Inhibitor der Kinin-bildenden Enzyme im Blut und blockiert deren Wirkung, die Erweiterung von Gefäßen und Erhöhung ihrer Permeabilität. Hinzu hemmt es die meisten Proteinasen von Leukozyten, einschließlich Kollagenase und Elastase, und schützt so Bindegewebselemente vor Zerstörung. Schließlich kann Makroglobulin an Zellmembran von Neutrophilen binden und so deren Reaktion auf C3 und C5a hemmen (Chemotaxis).